1.4.1 Genetisch onderzoek en onderzoek op markers van aangeboren genetische aandoeningen

Het ontcijferen van het menselijke genoom door het Human Genome Project (HGP) heeft nieuwe perspectieve geboden voor een beter begrip van de moleculaire basis van ziekten, de mechanismen van het doorgeven van erfelijke defecten en de factoren die het risico vergroten om een genetische ziekte op te lopen. Deze kennis heeft het mogelijk gemaakt methoden te ontwikkelen om de genetische samenstelling (het DNA) van elk individu te analyseren en genetische fouten (mutaties) die de basis vormen van de ontwikkeling van vele ziekten op te sporen.

Binnen de genetische ziektes kan er een onderscheid worden gemaakt tussen monogene ziektes die worden veroorzaakt door een mutatie in één enkel gen, en multigenetisch of multifactoriële aandoeningen die worden veroorzaakt door het samenspel van variaties in verschillende genen in combinatie met omgevingsfactoren.

Monogene ziekten zijn meestal zeldzaam en kunnen meteen vanaf de geboorte optreden, ofwel zich later in het leven manifesteren meestal na de reproductieve jaren (late onset ziektes). De meeste van de monogene genetische ziektes gaan gepaard met veel leed en lage kwaliteit van leven en vaak tot een vroegen dood. Voorbeelden van ziektes die al in de kinderleeftijd tot uiting komen zijn onder anderen cystische fibrose (taaislijmziekte) en spierdystrofie (spierafbraak). Late onset ziektes zijn de ziekte van Huntington of de spierziekte myotone dystrofie. [2: T.L. Apgar and C.R. Sanders. Compendium of causative genes and their encoded proteins for common monogenic disorders. Prot Scien 2022, 31, 75-91 doi:http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf..]

Multifactoriële aandoeningen komen vaker in de bevolking voor dan monogene ziekten. Net als in het geval van monogene aandoeningen kunnen sommige multifactoriële aandoeningen al bij de geboorte aanwezig zijn, -bijvoorbeeld spina bifida (open ruggetje), lip- en verhemeltespleet, klompvoeten, aangeboren hartafwijkingen en de ziekte van Crohn- of later in het leven tot expressie komen zoals erfelijke darm- en borstkanker, de ziekte van Alzheimer, hart- en vaatziekten, diabetes mellitus, jicht en bepaalde allergieën.

De kans dat een genetische ziekte zich manifesteert wordt met de term penetrantie aangeduid. Bij een penetrantie van 100% komt de genetische ziekte altijd tot uiting. Als de penetrantie onvolledig is, kan nooit met 100% zekerheid worden vastgesteld of iemand die drager is de ziekte zal krijgen. Men kan tegenwerpen dat de voorspellende waarde van onderzoek zelden 100% is, maar dat heeft niet betrekking op die waarheid zelf, maar op de mate van zekerheid waarmee men haar kan kennen, met gebrekkige, vaak indirecte middelen.

Kennis over de aanwezigheid van genetische defecten bij een persoon geeft ook informatie over de kans dat zijn/haar (toekomstige) kinderen die aandoening ook zullen krijgen. De wijze van overerving van een aantal genetische ziektes, is steeds meer bekend. Zo kan er een onderscheid worden gemaakt tussen autosomaal dominant en autosomaal recessieve overerving. Bij autosomaal dominante overerving leidt de aanwezigheid van een afwijkend gen in een van de 22 lichaamsbepalende chromosomen (autosomen) tot het ontstaan van de ziekte. Recessieve autosomale ziektes worden alleen geërfd wanneer allebei ouders dezelfde afwijking in een gen hebben zoals bij zijn cystische fibrose en sikkelcelziekte.

Daarnaast zijn er geslachtsgebonden erfelijke aandoening die worden veroorzaakt door een genetische mutatie op het X-chromosoom. Ze kunnen ook op een dominante of recessieve wijze worden overgeërfd. Genetische afwijkingen komen ook voor op het Y-chromosoom, maar deze worden minder frequent overgeërfd omdat ze vaak gepaard gaan met mannelijke infertiliteit. [3: S. Colaco and D. Modi. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility. Reprod Biol Endocrinol. 20180217 ed 2018, 16, 14 doi:10.1186/s12958-018-0330-5.]

Het risico om een monogene dominante ziekte te erven is 50% als het afwijkende gen alleen in een van de ouders aanwezig is. Bij recessieve aandoeningen is het risico 25%. Als de twee ouders dragers zijn van een afwijkend gen in beide chromosomen is de kans dat kinderen de ziekte krijgen altijd 100%. Bij X-gebonden dominante aandoeningen manifesteren zowel mannen en vrouwen altijd de ziekte.

Het overervingspatroon van multifactoriële ziektes is altijd moeilijk te voorspellen omdat het nog niet bekend is wat de bijdrage is van omgevingsfactoren op het ontwikkelen van de ziekte. Daarom geeft de aanwezigheid van afwijkende genen alleen informatie op het risico om een ziekte op te lopen.

Naast chromosomale afwijkingen bestaan ook mitochondriale genetische afwijkingen die uitsluitend van de moeder worden overgeërfd. Het risico om een mitochondriale ziekte te erven is gerelateerd aan de hoeveelheid mitochondriaal DNA met de afwijkingen die in de cellen aanwezigheid is. Dit betekent dat niet alle dragers van een mitochondriale genetische afwijkijken de ziekte per se zullen krijgen.

Kennis over de aanwezigheid van genetische mutaties geeft duidelijkheid over de oorzaak en de aan- of afwezigheid van een bepaalde ziekte, wat op zijn beurt opties kan geven voor gerichte behandeling en ondersteuning. Door het (gedeeltelijk) in kaart brengen van de genen die betrokken zijn bij een ziekte, samen met andere persoonlijke en familiare factoren kan het effect van een therapie bij een patiënt steeds beter voorspeld worden en een behandeling die meer kans op genezing biedt op maat worden gegeven. [4: H.K. Brittain, R. Scott and E. Thomas. The rise of the genome and personalised medicine. Clin Med (Lond) 2017, 17, 545-551 doi:10.7861/clinmedicine.17-6-545.] Met die kennis kunnen effectieve preventieve maatregelen genomen worden. In het geval van ziektes die zich op latere leeftijd manifesteren of van multifactoriële ziektes, kan de kennis over het eigen genetisch aanleg helpen om preventieve maatregelen toe te passen met het doel de ontwikkeling van de aandoening te voorkomen of te vertragen, ofwel de ernst van de symptomen te verminderen. Hierbij kan worden gedacht aan een aangepaste leefstijl of aan regelmatige medische controles om de aandoening in een vroeg stadium te ontdekken en te behandelen. Maar ook aan meer ingrijpende maatregelen zoals een risico verminderende operatie waarbij een orgaan of weefsel uit voorzorg operatief wordt verwijderd. Bijvoorbeeld het verwijderen van de borsten en/of de eileiders en eierstokken bij een erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker. [5: M.K. Kilbride. Genetic Privacy, Disease Prevention, and the Principle of Rescue. Hastings Cent Rep 2018, 48, 10-17 doi:10.1002/hast.849.]

Kennis over de aanwezigheid van genetische mutaties is niet alleen relevant voor het individu maar kan van belang zijn voor andere familiedelen die ook de genetische afwijkingen kunnen hebben. [6: D.P. Sulmasy. Naked bodies, naked genomes: the special (but not exceptional) nature of genomic information. Genet Med. 20140918 ed 2015, 17, 331-336 doi:10.1038/gim.2014.111.] Familieleden van dragers van een genetische aandoening kunnen aan de kennis van deze informatie in mindere of meerde mate conclusies trekken over hun eigen predispositie voor de aandoening. [7: B.M. Knoppers. Genetic information and the family: are we our brother’s keeper? Trends Biotechnol 2002, 20, 85-86 doi:10.1016/s0167-7799(01)01879-0.]